Seznam léků

Lék Aromasin 25MG

Kód SÚKL: 0001255
Název LP: Aromasin (25mg Tbl Flm 15)
Cesta podání: Perorální podání (POR)
Léková forma: Potahovaná tableta
Velikost balení: 15
Síla: 25MG
Typ balení: Blistr
Účinné látky: Exemestanum
ATC skupina: EXEMESTAN (L02BG06)

Složení

Exemestanum – 25 MG
Mannitolum – PL MG
Hypromellosum – PL MG
Polysorbatum 80 – PL MG
Crospovidonum – PL MG
Silica Colloidalis Hydrica – PL MG
Cellulosum Microcristallinum – PL MG
Carboxymethylamylum Natricum – PL MG
Magnesii Stearas – PL MG
Hypromellosum – PL MG
Simeticoni Emulsio – PL MG
Macrogolum 6000 – PL MG
Saccharosum – PL MG
Magnesii Subcarbonas Hydricus – PL MG
Titanii Dioxidum – PL MG
Methylparabenum – PL MG
Alcohol Polyvinylicus – PL MG
Atramentum Nigrum

Příbalová informace

sp.zn. sukls119701/2017
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.  NÁZEV PŘÍPRAVKU

AROMASIN
Potahované tablety

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: jedna tableta obsahuje exemestanum 25 mg
Pomocné látky: sacharóza, methylparaben.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.  LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Popis přípravku: téměř bílé až světle šedé kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně černý
potisk (7663).

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1
Terapeutické indikace

Přípravek AROMASIN je indikován k adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu
s pozitivní expresí estrogenového receptoru u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2-3
letech adjuvantní léčby tamoxifenem.

Přípravek AROMASIN je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé
nebo  uměle  navozené  menopauze  s  progresí  onemocnění  po  léčbě  samotným  antiestrogenem.
Účinnost nebyla zjišťována u pacientek bez exprese estrogenového receptoru.

4.2
Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacientky
Doporučená dávka přípravku AROMASIN je jedna 25mg tableta jedenkrát denně, nejlépe po jídle.

U  pacientek  s časným  karcinomem  prsu  by  měla  léčba  přípravkem  AROMASIN  pokračovat  až  do
dosažení  celkové  doby  pěti  let  kombinované  následné  adjuvantní  hormonální  léčby  (nejprve
tamoxifen,  poté  přípravek  AROMASIN),  nebo  kratší  dobu,  pokud  dojde  k relapsu  nádorového
onemocnění.

U  pacientek  s pokročilým  karcinomem  prsu  má  léčba  přípravkem  AROMASIN  pokračovat,  dokud
nedojde ke zjevné progresi tumoru.

U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Není doporučeno pro použití u dětí a dospívajících do 18 let.

4.3
Kontraindikace

1

Přípravek  AROMASIN  je  kontraindikován  u  nemocných  se  známou  přecitlivělostí  na  léčivou  látku
nebo  kteroukoliv  složku  přípravku  uvedenou  v bodě  6.1,  u  těhotných  a  kojících  žen  a  u  žen
v premenopauzálním období.

4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek AROMASIN nesmí být podáván ženám v premenopauzálním endokrinním stavu. Proto má
být, kdykoliv je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH,
FSH a estradiolu.

Přípravek AROMASIN je třeba užívat s opatrností u pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Přípravek AROMASIN obsahuje sacharosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharoso-izomaltázové deficienci by tento přípravek
neměly užívat.

Přípravek  AROMASIN  tablety  obsahuje  methylparaben,  který  může  způsobit  alergické  reakce
(pravděpodobně zpožděné).

Přípravek AROMASIN značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek
kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). U žen s osteoporózou a u těch, u nichž je riziko
tohoto onemocnění, by mělo být při zahájení a rovněž v průběhu adjuvantní léčby přípravkem
AROMASIN provedeno denzitometrické vyšetření kostní tkáně v souladu se současnými klinickými
pokyny a praxí. U pacientek s pokročilou chorobou je třeba hodnotit minerální densitu kostní tkáně
případ od případu. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní
hmoty způsobené přípravkem AROMASIN, pacientky léčené přípravkem AROMASIN by měly být
pečlivě sledovány a u rizikových pacientek má být zahájena příslušná léčba nebo profylaxe
osteoporózy.

U žen s časným karcinomem prsu je třeba před zahájením léčby inhibitorem aromatázy zvážit rutinní
vyšetření hladin 25-hydroxyvitaminu D z důvodu k vysoké prevalence závažného nedostatku.
Pacientky s nedostatkem vitamínu D by měly užívat doplněk s vitamínem D.

4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při  in  vitro  sledování  se  ukázalo,  že  lék  je  metabolizován  prostřednictvím  cytochromu
P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje žádné významné CYP izoenzymy.
V  klinických  studiích  zaměřených  na  farmakokinetiku  neměla  specifická  inhibice  CYP 3A4
ketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a jednorázové
dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54 % a Cmax  o 41 %. Vzhledem k tomu, že
klinický  význam  této  interakce  nebyl  vyhodnocen,  může  současné  podávání  látek  jako  rifampicin,
antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a  rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou
(Hypericum perforatum ), které indukují CYP3A4, snížit účinek přípravku AROMASIN.

Přípravek  AROMASIN  je  nutné  používat  s opatrností  spolu  s látkami,  které  jsou  metabolizovány
cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném použití přípravku AROMASIN s jinými
protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Přípravek  AROMASIN  se  nemá  podávat  současně  s přípravky  obsahujícími  estrogen,  protože  by
mohly potlačit jeho farmakologický účinek.

2

4.6
Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou  k dispozici  klinické  údaje  o  užití  přípravku  AROMASIN  v těhotenství.  Studie  na  zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Aromasin je proto kontraindikován u těhotných žen.

Kojení
Není  známo,  zda  je  AROMASIN  vylučován  do  lidského  mléka.  AROMASIN  nesmí  užívat  kojící
ženy.

Ženy v premenopauzálním období nebo v reprodukčním věku
Je  nutné,  aby  lékař  probral  nutnost  adekvátní  antikoncepce  se  ženami,  které  mohou  potenciálně
otěhotnět, a to včetně žen v období kolem menopauzy nebo které jsou krátce v postmenopauze, dokud
jejich postmenopauzální stav není zcela potvrzen (viz body 4.3 a 4.4).

4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při  podávání  přípravku  byla  pozorována  ospalost,  somnolence,  slabost,  závratě.  Proto  mají  být
pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, mohou zhoršit jejich fyzické a/nebo psychické
schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8
Nežádoucí účinky

Obecně byl přípravek AROMASIN v klinických studiích prováděných s přípravkem AROMASIN při
standardní dávce 25 mg/den dobře snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně těžké.

Nežádoucí  účinky  byly  důvodem  přerušení  léčby  u  7,4 %  pacientek  s časným  karcinomem  prsu
podstupujících adjuvantní léčbu přípravkem AROMASIN, která následovala po počáteční adjuvantní
léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22 %), bolest kloubů
(18 %) a únava (16 %).

Nežádoucí  účinky  byly  důvodem  přerušení  léčby  u  2,8 %  ze  všech  pacientek  s pokročilým
karcinomem  prsu.  Nejčastějšími  hlášenými  nežádoucími  účinky  byly  návaly  horka  (14 %)  a  nauzea
(12 %).

Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům estrogenové
deprivace (např. návaly horka).

Hlášené nežádoucí účinky z klinických studií a poregistračního sledování jsou níže uvedeny podle tříd
orgánových systémů a podle četnosti výskytu.

Četnosti jsou definovány jako: Velmi časté (≥1/10); Časté (≥1/100 až <1/10); Méně časté (≥1/1 000 až
<1/100); Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); Velmi vzácné (<1/10 000); Není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Tabulka nežádoucích účinků

Třída
Velmi  časté  Časté  (≥1/100  až  Méně  časté  Vzácné
Velmi
Není
orgánového
(≥1/10)
<1/10)
(≥1/1 000  až  (≥1/10 000
vzácné
známo  (z
systému  podle
<1/100)
až <1/1 000)  (<1/10 00
dostupných
MedDRA
0)
údajů nelze
určit)
Poruchy  krve  Leukopenie(
Thrombocytopenie

Snížený
a  lymfatického  **)
(**)
počet
systému
lymfocytů(
3

**)
Poruchy

Hypersensitiv

imunitního
ita
systému

Poruchy

Anorexie

metabolismu  a
výživy
Psychiatrické
Deprese

poruchy
insomnie
Poruchy
Bolest
Syndrom

Somnolence

nervového
hlavy,
karpálního  tunelu,
systému
závratě
parestézie
Cévní poruchy  Návaly

horka
Gastrointestin
Bolest
Zvracení,  průjem,

ální poruchy
břicha,
zácpa, dyspepsie
nauzea
Poruchy  jater  Zvýšení

Hepatitida,

a
žlučových  jaterních
cholestatick
cest
enzymů,
á hepatitida
zvýšení
bilirubinu  v
krvi, zvýšení
alkalické-
fosfatázy  v
krvi
Poruchy kůže
Zvýšené
Alopecie,  vyrážka,
Akutní

a podkožní
pocení
urtikárie, pruritus
generalizova
tkáně
ný

pustulózní
exantém
Poruchy
Bolest
Fraktura,

svalové
a  kloubů
a  osteoporóza
kosterní
pohybovéh
soustavy
a  o aparátu (*)
pojivové tkáně
Celkové
Bolest,
Periferní
edém,

poruchy
a  únava
astenie
reakce  v místě
aplikace

(*)  Zahrnuje:  artralgie  a  méně  často  bolest  končetin,  osteoartróza,  bolest  zad,  artróza,  myalgie  a
ztuhlosti kloubů.

(**) U pacientek s pokročilým  karcinomem prsu byly trombocytopenie a leukopenie hlášeny vzácně
Občasné snížení počtu lymfocytů bylo pozorováno přibližně u 20 % pacientek užívajících přípravek
AROMASIN, zejména u pacientek s již preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů
se  však  v průběhu  terapie  u  těchto  pacientek  signifikantně  nezměnily,  ani  nebyl  zaznamenán
odpovídající  vyšší  výskyt  virových  infekcí. Tyto  účinky  nebyly  pozorovány  ve  studiích  u  pacientek
s časným karcinomem prsu.

V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění,
bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii IES (Intergroup Exemestane Study) sledující
pacientky s časným karcinomem prsu. Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení
terapie.
4

Nežádoucí
účinky
a  Exemestan
Tamoxifen
onemocnění
(N = 2249)
(N = 2279)
Návaly horka
491 (21,8 %)
457 (20,1 %)
Únava
367 (16,3 %)
344 (15,1 %)
Bolest hlavy
305 (13,6%)
255 (11,2 %)
Insomnie
290 (12,9 %)
204 (9,0 %)
Zvýšené pocení
270 (12,0 %)
242 (10,6 %)
Závrať
224 (10,0%)
200 (8,8%)
Nauzea
200 (8,9%)
208 (9,1%)
Osteoporóza
116 (5,2 %)
66 (2,9%)
Vaginální krvácení
90 (4,0%)
121 (5,3%)
Gynekologické poruchy
235 (10,5%)
340 (14,9%)
Jiný primární nádor
84 (3,6%)
125 (5,3%)
Zvracení
50 (2,2%)
54 (2,4%)
Poruchy vidění
45 (2,0%)
53 (2,3%)
Osteoporotické zlomeniny
14 (0,6 %)
12 (0,5 %)
Tromboembolismus
16 (0,7 %)
42 (1,8 %)
Infarkt myokardu
13 (0,6 %)
4 (0,2 %)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupinách léčených exemestanem a
tamoxifenem byla 4,5 %, respective 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro
jakoukoli individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu
myokardu (0,6 % versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %).

V IES studii byl exemestan spojován se zvýšeným výskytem hypercholesterolemie v porovnání s
tamoxifenem (3,7 % vs. 2,1 %).

V samostatné dvojitě zaslepené randomizované klinické studii u postmenopauzálních žen s časným
karcinomem prsu s nízkým rizikem léčených po dobu 24 měsíců exemestanem (n = 73) nebo
placebem (n=73), byl exemestan spojován s průměrným 7-9% snížením HDL cholesterolu v plazmě v
porovnání s 1% zvýšením u placeba. Ve skupině s exemestanem došlo také k 5-6% snížení
apolipoproteinu A1 v porovnání s 0-2% u placeba. Vliv na ostatní analyzované lipidové parametry
(celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein-B a lipoprotein-a) byl v obou
léčených skupinách velmi podobný. Klinický význam těchto výsledků není jasný.

V IES studii byla pozorována vyšší četnost výskytu žaludečního vředu v ramenu s exemestanem v
porovnání s tamoxifenem (0,7% versus <0,1%). Většina pacientek léčených exemestanem, která měla
žaludeční vřed, užívala současně nesteroidní protizánětlivé přípravky a/nebo již měla žaludeční vřed v
anamnéze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení  podezření  na  nežádoucí  účinky  po  registraci  léčivého  přípravku  je  důležité.  Umožňuje  to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9
Předávkování
5

Klinické  studie  byly  prováděny  na  zdravých  dobrovolnicích  s podáním  jednorázových  dávek  až  800 mg
přípravku  AROMASIN a  u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním jednorázových
dávek až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny.
Jednorázová  dávka  exemestanu,  která  by  mohla  vyvolat  život  ohrožující  příznaky,  není  známa.  Na
potkanech a psech byla letalita pozorována po jednorázových perorálních dávkách, které odpovídaly
2000 a 4000násobku doporučené dávky pro člověka přepočtené na mg/m2.
Neexistuje  specifické  antidotum  pro  předávkování  a  léčba  musí  být  symptomatická.  Je  indikována
všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, inhibitory aromatázy
ATC: L02BG06

Mechanismus účinku

Přípravek AROMASIN je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní
substrát androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na
estrogeny  prostřednictvím  enzymu  aromatázy  v  periferních  tkáních.  Potlačení  tvorby  estrogenu
pomocí  inhibice  aromatázy  je  efektivní  a  selektivní  léčba  u  hormonálně  dependentního  karcinomu
prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen přípravek AROMASIN významně snižuje
sérovou  koncentraci  estrogenu  již  při  počínající  dávce  5 mg.  Maximální  suprese  (více  než  90 %)  je
dosaženo  dávkou  10–25 mg.  Při  léčbě  karcinomu  prsu  dávkou  25 mg  denně  byla  u
postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan  nemá  žádnou  progesteronovou  nebo  estrogenovou  aktivitu.  Slabá  androgenní  aktivita,
způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách.
Ve  studii  opakovaného  denního  dávkování  neměl  přípravek  AROMASIN  prokazatelný  účinek  na
adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto
prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH
a  FSH  nezávislé  na  dávce  bylo  zjištěno  i  u  nízkých  dávek:  tento  efekt  je  však  očekáván  v  rámci
farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k
snížení  hladiny  estrogenů,  která  stimuluje  hypofyzární  sekreci  gonadotropinů  také  u
postmenopauzálních žen.

Klinická účinnost a bezpečnost

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Multicentrické,  randomizované,  dvojitě  zaslepené  klinické  studie  (IES)  se  zúčastnilo  4  724
postmenopauzálních  pacientek,  jež  trpěly  primárním  karcinomem  prsu  s pozitivní  expresí
estrogenového receptoru nebo primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez
příznaků nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě
skupiny.  Jedna  z nich  užívala  po  dobu  2  až  3  let  přípravek  AROMASIN  (25 mg/den)  a  druhá
tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců
Z výsledků zjištěných po době léčby s mediánem cca 30 měsíců a následném sledování s mediánem
cca  52  měsíců  vyplývá,  že  následná  léčba  přípravkem  AROMASIN,  jíž  předcházely  2-3  roky
adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez
6

příznaků  nemoci  (PBN)  ve  srovnání  s pokračující  léčbou  tamoxifenem.  Analýza  ukázala,  že  ve
sledovaném  období  klinického  hodnocení  přípravek  AROMASIN  snížil  riziko  recidivy  nádorového
onemocnění  prsu  o  24 %  ve  srovnání  s tamoxifenem  (poměr  rizika  0,76;  p=0,00015).  Prospěšný
účinek  exemestanu  ve  srovnání  s tamoxifenem,  pokud  jde  o  PBN,  je  patrný  bez  ohledu  na  nodální
status nebo předchozí chemoterapii.
AROMASIN  rovněž  významně  snížil  riziko  kontralaterálního  karcinomu  prsu  (poměr  rizika  0,57;
p=0,04158).

V  celkové  populaci  studie  byl  zaznamenán  trend  ke  zlepšení  celkového  přežití  u  exemestanu  (222
úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což
představuje  15%  snížení  rizika  úmrtí  ve  prospěch  exemestanu.  Statisticky  významné  23%  snížení
rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) bylo pozorováno
u exemestatu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j.
ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní  výsledky  účinnosti  u  všech  pacientek  („intention-to-treat“)  a  u  pacientek  s karcinomem  prsu  s
pozitivní expresí estrogenového receptoru po 52 měsících:

Cílový parametr
Exemestan
Tamoxifen
Poměr  rizika  Hodnota
Populace
Příhody /N (%)
Příhody /N (%)
(95% CI)
p*
Přežití bez příznaku nemoci a
Všechny pacientky
354 /2352 (15,1%)
453 /2372 (19,1%)
0,76 (0,67-0,88)  0,00015
ER+ pacientky
289 /2023 (14,3%)
370 /2021 (18,3%)
0,75 (0,65-0,88)  0,00030
Kontralaterální karcinom prsu
Všechny pacientky
20 /2352 (0,9%)
35 /2372 (1,5%)
0,57 (0,33-0,99)  0,04158
ER+ pacientky
18 /2023 (0,9%)
33 /2021 (1,6%)
0,54 (0,30-0,95)  0,03048
Přežití bez karcinomu prsu b
Všechny pacientky
289 /2352 (12,3%)
373 /2372 (15,7%)
0,76 (0,65-0,89)  0,00041
ER+ pacientky
232 /2023 (11,5%)
305 /2021 (15,1%)
0,73 (0,62-0,87)  0,00038
Přežití bez vzdáleného relapsu c
Všechny pacientky
248 /2352 (10,5%)
297 /2372 (12,5%)
0,83 (0,70-0,98)  0,02621
ER+ pacientky
194 /2023 (9,6%)
242 /2021 (12,0%)
0,78 (0,65-0,95)  0,01123
Celkové přežití d
Všechny pacientky
222 /2352 (9,4%)
262 /2372 (11,0%)
0,85 (0,71-1,02)  0,07362
ER+ pacientky
178 /2023 (8,8%)
211 /2021 (10,4%)
0,84 (0,68-1,02)  0,07569
*  Log-rank  test;  ER+  pacientky  =  pacientky  s karcinomem  prsu  s  pozitivní  expresí  estrogenového
receptoru;
a  Přežití  bez  příznaků  nemoci:  doba  do  prvního  výskytu  místní  nebo  vzdáleného  relapsu,
kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b  Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdáleného relapsu, kontralaterálního
karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c  Přežití  bez  vzdáleného  relapsu:  doba  do  prvního  výskytu  vzdáleného  relapsu  nebo  do  úmrtí  na
karcinom prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl
neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje
klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky  hodnocení  vlivu  na  kosti  ukazují,  že  u  žen,  jež  po  2-3  letech  léčby  tamoxifenem  užívaly
AROMASIN,  nastalo  mírné  snížení  BMD  (bone  mineral  density).  Četnost  zlomenin  u  pacientek
léčených  přípravkem  AROMASIN  hodnocená  v  průběhu  30  měsíců  léčby  byla  celé  klinické  studii
vyšší u pacientek užívajících přípravek AROMASIN v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen
(4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038).
7

Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících
přípravek  AROMASIN  ke  zmenšení  tloušťky  endometria  s  mediánem  33 %  ve  srovnání  s žádnou
významnou  změnou  u  pacientek  léčených  tamoxifenem.  Zvětšená  tloušťka  endometria,  zjištěná  na
počátku  klinické  studie,  se  u  54 %  pacientek  užívajících  přípravek  AROMASIN  upravila  a  její
hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců
Výsledky zjištěné po době léčby s mediánem přibližně 30 měsíců a následném sledování s mediánem
asi 87 měsíců ukázaly, že následná léčba přípravkem AROMASIN, které předcházely 2-3 roky
adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez
příznaků nemoci (PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Výsledky ukázaly, že ve
sledovaném období klinického hodnocení přípravek AROMASIN významně snížil riziko recidivy
nádorového onemocnění prsu o 16 % v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,84; p = 0,002).

Celkově  prospěšný  účinek  exemestanu  ve  srovnání  s tamoxifenem,  pokud  jde  o  PBN,  je patrný  bez
ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii nebo hormonální terapii. Statistický význam nebyl
zachován  v několika  podskupinách  s malou  velikostí  vzorku.  Ty  naznačovaly  trend  favorizující
exemestan  u  pacientek  s více  než  9  pozitivními  uzlinami  nebo  s  předchozí  chemoterapií  CMF.  U
pacientek  s  neznámým  stavem  uzlin,  jinou  předchozí  chemoterapií,  stejně  tak  s  neznámým  nebo
chybějícím  stavem  po  předchozí  hormonální  léčbě  byl  pozorován  statisticky  nevýznamný  trend
favorizující tamoxifen.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,82,
p = 0,00263), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,85, p = 0,02425).

Přípravek AROMASIN rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále
statisticky významný ve sledovaném období klinického hodnocení (poměr rizika 0,74, p = 0,12983). V
celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí)
v porovnání s tamoxifenem (420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log rank test: p = 0,08972), což
představuje 11% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Po úpravě podle předem
specifikovaných prognostických faktorů (t.j. ER stav, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání
HRT a užívání bisfosfonátů), statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové
přežití 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s
tamoxifenem u celé studiové populace.

V další analýze podskupiny pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru
nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test: p =
0,04262), což představuje klinicky a statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti naznačují, že léčba exemestanem po 2 až 3 roky, po předcházející
léčbě tamoxifenem po dobu 3 až 2 let zvýšila ztrátu kostní hmoty během léčby (průměrná změna od
výchozí hodnoty hustoty kosti za 36 měsíců vyjádřená v %: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel] u exemestanu a
-1,29 [páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Nicméně ke konci 24měsíčního období po léčbě byly ve
změně kostní density proti výchozím hodnotám minimální rozdíly mezi oběma skupinami, v rameni s
tamoxifenem bylo finální snížení kostní hustoty ve všech lokalitách mírně vyšší (průměrná změna od
výchozí hodnoty hustoty kosti za 24 měsíců po léčbě vyjádřená v %: -2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u
exemestanu a -3,44 [páteř], -4,15 [kyčel] u tamoxifenu).

Počet všech fraktur hlášených při léčbě a během následného sledování byl významně vyšší ve skupině
s exemestanem oproti skupině s tamoxifenem  (169 [7.3%] versus 122 [5.2%]; p = 0,004), ovšem v
počtu fraktur hlášených jako osteoporotických nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Studie IES s finální dobou následného sledování 119 měsíců
8

link to page 10 link to page 10 link to page 10 link to page 10 link to page 10 link to page 10 Výsledky zjištěné po době léčby s mediánem přibližně 30 měsíců a následném sledování s mediánem
asi 119 měsíců ukázaly, že následná léčbaexemestanem , které předcházely 2–3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 14 %
v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,86; p = 0,00393). Prospěšný účinek exemestanu ve
srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí
chemoterapii.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,83,
p < 0,00152), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,86, p = 0,02213). Exemestan rovněž
snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky významný (poměr
rizika 0,75, p = 0,10707).

V celkové populaci studie se celkové přežití mezi oběma skupinami statisticky nelišilo. Ve skupině
s exemestanem došlo k 467 úmrtím (19,9 %) a ve skupině s tamoxifenem k 510 úmrtím (21,5 %)
(poměr rizika 0,91, p = 0,15737, bez korekce na vícenásobné testování). U podskupiny pacientek
s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika
pro celkové přežití 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) ve skupině s exemestanem v porovnání se
skupinou s tamoxifenem.

V celkové populaci studie bylo u exemestanu v porovnání s tamoxifenem pozorováno statisticky
významné 14% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,86; Wald chi square test:
p = 0,0257) po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j. ER status, stav uzlin,
předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

U pacientek léčených exemestanem byl pozorován nižší výskyt dalšího primárního nádoru (jiného než
karcinomu prsu) v porovnání s pacientkami léčenými pouze tamoxifenem (9,9 % versus 12,4 %).

V hlavní studii, ve které byl medián doby následného sledování všech pacientek 119 měsíců (0–
163,94) a medián léčby exemestanem 30 měsíců (0–40,41), byla incidence zlomenin kostí hlášena
u 169 (7,3 %) pacientek ve skupině s exemestanem a u 122 (5,2 %) pacientek ve skupině
s tamoxifenem (p = 0,004).
Výsledky účinnosti ve studii IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT)

Počet příhod
Poměr rizika
Exemestan
Tamoxifen
Poměr rizika
Hodnota p
Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 34,5 měsíců
Přežití bez příznaku
213
306
0,69 (95% CI: 0,58–0,82)
0,00003
nemocia
Přežití bez karcinomu
171
262
0,65 (95% CI: 0,54–0,79)
< 0,00001
prsub
Kontralaterální karcinom
8
25
0,32 (95% CI: 0,15–0,72)
0,00340
prsu
Přežití bez vzdáleného
142
204
0,70 (95% CI: 0,56–0,86)
0,00083
relapsuc
Celkové přežitíd
116
137
0,86 (95% CI: 0,67–1,10)
0,22962
Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 52 měsíců
Přežití bez příznaku
354
453
0,77 (95% CI: 0,67–0,88)
0,00015
nemocia
Přežití bez karcinomu
289
373
0,76 (95% CI: 0,65–0,89)
0,00041
prsub
Kontralaterální karcinom
20
35
0,57 (95% CI: 0,33–0,99)
0,04158
prsu
9

link to page 10 link to page 10 link to page 10 link to page 10 link to page 10 link to page 10 link to page 10 link to page 10 link to page 10 link to page 10 Výsledky účinnosti ve studii IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT)

Počet příhod
Poměr rizika
Exemestan
Tamoxifen
Poměr rizika
Hodnota p
Přežití bez vzdáleného
248
297
0,83 (95% CI: 0,70–0,98)
0,02621
relapsuc
Celkové přežitíd
222
262
0,85 (95% CI: 0,71–1,02)
0,07362
Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 87 měsíců
Přežití bez příznaku
552
641
0,84 (95% CI: 0,75–0,94)
0,002
nemocia
Přežití bez karcinomu
434
513
0,82 (95% CI: 0,72–0,94)
0,00263
prsub
Kontralaterální karcinom
43
58
0,74 (95% CI: 0,50–1,10)
0,12983
prsu
Přežití bez vzdáleného
353
409
0,85 (95% CI: 0,74–0,98)
0,02425
relapsuc
Celkové přežitíd
373
420
0,89 (95% CI: 0,77–1,02)
0,08972
Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 119 měsíců
Přežití bez příznaku
672
761
0,86 (95% CI: 0,77–0,95)
0,00393
nemocia
Přežití bez karcinomu
517
608
0,83 (95% CI: 0,74–0,93)
0,00152
prsub
Kontralaterální karcinom
57
75
0,75 (95% CI: 0,53–1,06)
0,10707
prsu
Přežití bez vzdáleného
411
472
0,86 (95% CI: 0,75–0,98)
0,02213
relapsuc
Celkové přežitíd
467
510
0,91 (95% CI: 0,81–1,04)
0,15737
CI = interval spolehlivosti; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = „intention-to-treat“.
a.  Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí z jakékoli příčiny.
b.  Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu.
c.  Přežití bez vzdáleného relapsu: doba do prvního výskytu vzdáleného relapsu nebo do úmrtí na
karcinom prsu.
d.  Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

10

Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizované,  kontrolované  klinické  studiií  vykázal  přípravek  AROMASIN  v dávce  25 mg/den
statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby
ve  srovnání  se  standardní  hormonální  léčbou  megestrol-acetátem  u  postmenopauzálních  pacientek
s pokročilým  karcinomem  prsu,  který  se  rozvinul  po  léčbě  tamoxifenem  nebo  během  ní,  ať  už
tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2
Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po  perorálním  podání  přípravku  AROMASIN  je  exemestan  rychle  vstřebáván.  Frakce  dávky
absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u  člověka není známa,
ačkoliv  se  dá  předpokládat,  že  je  omezená  pro  rozsáhlý  first-pass  efekt.  Absolutní  biologická
dostupnost u potkanů a psů je 5 %. Při jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické
hladiny 18 ng/ml po dvou hodinách. Potraviny zvyšují biologickou dostupnost o 40 %.

Distribuce
Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů.
Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny
je přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na erytrocyty.
Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Eliminace
Exemestan  je  metabolizován  oxidací  methylenové  skupiny  v  pozici  6  prostřednictvím  izoenzymu
CYP3A4  a/nebo  redukcí  17-keto  skupiny  prostřednictvím  aldoketoreduktáz  následované  konjugací.
Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce pro perorální biologickou dostupnost.
Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u mateřské látky.
Množství  nezměněného  léku  vyloučeného  močí  je  1 %  dávky.  Ekvivalentní  množství  (40 %)
radioaktivně značeného (14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných

Věk
U  přípravku  AROMASIN  nebyla  pozorována  signifikantní  korelace  mezi  systémovou  expozicí  a
věkem.

Renální insuficience
U  pacientů  s  těžkou  ledvinovou  nedostatečností  (CLcr  <  30  ml/min.)  byla  systémová  expozice
přípravku AROMASIN po jednorázové dávce dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.
Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

Jaterní insuficience
Systémová  expozice  přípravku  AROMASIN  byla  u  jedinců  se  středně  těžkou  nebo  těžkou  jaterní
nedostatečností  2-3x  vyšší  než  u  zdravých  dobrovolníků.  Vzhledem  k bezpečnostnímu  profilu
exemestanu není třeba dávku upravovat.

5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie
Nálezy  v  toxikologických  studiích  s  opakovanou  dávkou  u  potkanů  a  psů  obecně  odpovídaly
farmakologické  aktivitě  exemestanu, jako  například  účinky  na  reprodukční  a  akcesorní  orgány.  Jiné
toxické  účinky  (na  játra,  ledviny  nebo  CNS)  byly  pozorovány  pouze  při  expozici  dávkám,  které
významně  překračují  maximální  dávky  pro  člověka, což  ukazuje  na  minimální význam  pro  klinické
použití.

11

Mutagenita
Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní
hepatocyty nebo pro myší jadérka. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou
studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicita
Přípravek  AROMASIN  byl  embryotoxický  u  potkanů  a  králíků  při  hladinách  systémové  expozice
podobné expozici získané u člověka při dávce 25 mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky teratogenity.

Kancerogenita
Ve  dvouleté  studii  kancerogenity  u  samic  potkanů  nebyly  pozorovány  žádné  nádory  související  s
léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii.
Ve  dvouleté  studii  kancerogenity  u  myší  byl  u  obou  pohlaví  pozorován  vzestup  incidence  jaterních
novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s
indukcí  hepatálních  mikrozomálních  enzymů,  účinkem  pozorovaným  u  myší,  avšak  ne  v  klinických
studiích.  Dále  byl  pozorován  vzestup  incidence  renálních  tubulárních  adenomů  u  myších  samců  při
vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a
byla  pozorována  při  dávce,  která  je  63násobkem  terapeutické  dávky  u  člověka.  Žádný  z  těchto
pozorovaných účinků nebyl shledán klinicky relevantním k léčbě pacientek exemestanem.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMACE

6.1
Seznam pomocných látek

Jádro  tablety:  koloidní  hydratovaný  oxid  křemičitý,  krospovidon,  hypromelóza,  magnesium-stearát,
mannitol, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylškrobu, polysorbát 80.
Potahová  vrstva  tablety:  hypromelóza,  polyvinylalkohol,  simetikonová  emulze,  makrogol 6000,
sacharóza, hydrát zásaditého uhličitanu hořečnatého, oxid titaničitý, methylparaben, černý inkoust

6.2
Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3
Doba použitelnosti

3 roky

6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5
Druh obalu a obsah balení

AL-PVDC/PVC-PVDC blistr, krabička.

Velikost balení: 15, 30 a 90 tablet.

6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12

PFIZER, spol. s r.o., Praha, Česká republika

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/005/01-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 1. 2001
Datum posledního prodloužení registrace: 5. 9. 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 11. 2017

13